湖南省药品监督管理局

关于加强药品共线生产监督管理的通知

一、落实药品上市许可持有人主体责任

持有人应建立贯穿药品全生命周期的共线生产质量管理体系,加强药品共线生产管理,对持有品种共线生产可行性和可控性负主体责任,采取有效的风险控制措施,最大限度降低药品共线生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,充分保障药品质量安全。

持有人、药品生产企业(以下简称企业)应系统梳理和分析所有车间生产线上的共线生产情况,包括商业化药品、临床试验用药品、非商业化生产规模的试制样品、工艺验证引入的模拟物料等,特别是存在特殊品种共线生产的情况;对照国家药监局发

布的《药品共线生产质量风险管理指南》,对药品共线生产质量风险进行全面排查,对药品共线生产风险评估不充分、设备清洁验证不合理、清洁操作规程不具体、清场不彻底的,应及时采取纠正预防措施,防止污染和交叉污染。

二、加强药品共线生产管理

(一)企业应加强药品共线生产风险评估和清洁验证,确定多产品共线的可行性及控制措施的适用性;应科学应用并持续改进风险管理,风险控制措施要与风险级别相适应;要对涵盖药品研发、技术转移、药品生产和上市后阶段全生命周期共线管理情况进行定期审核和回顾分析,科学评估交叉污染途径的影响因素及控制措施执行情况;要密切关注技术进步和更新的法规要求、行业或检查规范等,及时审核回顾共线生产策略及清洁验证状态,及时识别新的风险点,采取适宜的风险控制措施,确保共线生产风险及清洁效果持续处于受控状态。

(二)法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的,企业应当严格按照法规规定要求执行,不得通过质量风险评估来规避法规规定要求。应注意激素类与非激素类产品不能共线生产、β-内酰胺类和非β-内酰胺类药品不能共线生产等。新建车间生产线拟计划多品种共线生产的,要根据物料和药品特性、工艺路线、生产规模等充分评估共线生产可行性,进行系统化设计,有效控制与厂房设施设计、设备系统选型、日常监测等方面相关联的交叉污染风险。

(三)已有生产线上新增商业化生产药品、处方及生产工艺变更、设备设施变更、临时引入非商业化品种或发生其他重大变更时,企业应评估现有清洁方法的适用性和引入新产品对现有清洁验证的影响,如变更影响清洁工艺已验证状态,需要对清洁工艺进行必要的再开发及再验证,并重新进行共线生产风险评估,根据评估结果更新纠正和预防措施。

(四)持有人对委托生产药品的共线生产可行性和可控性负主体责任,在质量协议中明确双方共线生产相关责任义务。在同一生产线生产其他产品的,持有人和受托生产企业应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》,制定可行的污染控制措施,排查污染和交叉污染风险。受托生产企业应根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素,全面综合拟共线生产的其他产品的药理毒理或基于健康的暴露限度、厂房、生产设施设备以及现有清洁方法等,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,并有相应的报告。持有人应当审核批准共线生产风险评估报告,定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查,并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验,确保药品质量安全。任何一方发生可能影响受托生产药品质量的变更时,应及时书面告知对方。持有人应全面评估变更对委托生产药品带来新污染和交叉污染的影响,按程序审核批准变更申请、报告;要对可能与共线生产相关联的不良反应和投诉进行汇总分析,并定期反馈给受托生产企业。

(五)受托生产企业在同一生产线上接受多个不同持有人委托生产同一品种的,应对不同持有人的相同品种的处方、生产工艺、质量标准(包括中间过程控制标准)、原辅包材供应商等进行核查对比,重点关注处方、生产工艺(包括过程控制参数)、物料供应商等差异以及产品工艺与生产线的适应性;要按照不同品种进行生产管理,加强岗位操作人员培训,加强原辅包以及生产过程管控,避免混淆、差错,确保生产过程合法合规,保障药品质量安全。

(六)对存在配伍禁忌如有相畏、相杀、相恶、相反作用的中药,应尽量避免共线生产。含毒性药材或饮片的品种,药材加工炮制应使用专用设施设备,含毒性较大饮片的制剂,应尽可能使用专用设备,并制定严格的检测标准和可接受标准。含矿物类或其他含重金属中药材的产品,需科学评估对后续产品影响,如检测以毒理学数据为基础,结合残留物的暴露情况和临床用药剂量,确定重金属及有害元素残留限度。对含有挥发性成分的中药产品应重点考虑挥发对中药有效性的影响,同时考虑挥发性成分油溶特性,评估清洁溶剂适用性、设备内表面残留等引起的交叉污染;对检测指标成分含量较低,检测方法灵敏度低,当无法直接检测残留物的限度时,可以选择其他具有代表性的参数进行测试,制定相应的限度标准,并对检验方法进行确认和验证。含易染色的特殊性药材的,应开发合适的清洁方法和评价方法,目视干净为清洁的最低标准。

三、加强药品共线生产监管检查

药品监管部门进行许可检查、依申请药品GMP符合性检查时,要将药品共线生产管理和交叉污染的风险管理措施落实情况作为重点内容,对企业药品共线生产风险评估报告、设备清洁验证、共线生产管理制度等文件进行详细审核和检查,在检查报告中记录相关情况并提出明确意见。对药品共线风险控制不到位的,及时予以指出并提出整改要求,不符合法定要求的,坚决不予通过。

药品监管部门在日常监督检查、有因检查中,应加大共线生产监督检查力度,重点关注中药提取共线生产,中药化药共线生产,高风险产品共线生产,含特殊药品共线生产,多个原料药共线生产,中试产品、临床试验用样品与商业化产品共线生产等。要结合品种特性、工艺和预定用途等,重点检查药品共线生产风险评估报告的可行性、设备清洁的有效性、清洁操作规程的可操作性、清场的彻底性,并在检查报告中记录相关情况。对检查中发现风险评估不充分、清洁验证不合理、清场不彻底的,及时采取风险控制措施,存在违法违规行为的,依法予以立案查处。

          湖南省药品监督管理局

           2024年1月18 日